| Le SRAS (syndrome respiratoire
aigu sévère) a fait son entrée dans nos vies
au printemps 2003. Les professionnels de la santé ont dû
faire face à des défis incroyablement difficiles et
complexes lorsqu'ils ont tenté de s'attaquer
à cette maladie nouvelle et mystérieuse.
Le Réseau des centres d'excellence en génie protéique,
ou PENCE, a réagi rapidement quand l'épidémie
de SRAS a pris Toronto et le monde entier par surprise. Le réseau
a rapidement mobilisé la somme de 300 000 $ pour
financer la recherche en vue de l'identification de cibles thérapeutiques
validées ainsi que de composés prometteurs et des
bibliothèques de candidats médicaments.
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Le site Web sur le SRAS comporte de l'information
à l'intention des chercheurs et du public
Au début de la lutte menée pour caractériser
le virus et trouver des traitements efficaces contre
le SRAS, le réseau PENCE a reconnu la nécessité
de créer un moyen efficace et performant de diffuser
l'information et les données de plus en
plus abondantes dont on dispose sur le SRAS et de donner
accès à des outils informatiques qui permettent
d'analyser le génome et les protéines
du virus du SRAS.
Deux chercheurs du PENCE, Chris Upton et Rachel Roper
de la University of Victoria, ont rapidement mis au
point une suite logicielle sur le SRAS à partir
de leurs travaux sur les ressources bioinformatiques
pour le Poxvirus qui aident les chercheurs travaillant
à l'élaboration de vaccins et de
médicaments contre la variole.
La suite bioinformatique sur le SRAS, qui est accessible
à l'adresse www.sarsresearch.ca,
est destinée principalement à des fins
de recherche, mais contient également des liens
vers des renseignements destinés à la
population, dont les nouvelles les plus récentes
sur le SRAS. Elle fournit aux scientifiques une base
de données organisée et annotée
à la main renfermant toutes les séquences
disponibles du génome du SRAS ainsi qu'une variété
d'outils intégrés d'usage facile pour
la comparaison et l'analyse des génomes.
« La suite de bioinformatique du SRAS constitue
un guichet unique où l'on peut obtenir de l'information
sur le génome et des outils d'analyse du virus
du SRAS. Le financement de cette suite par le PENCE
nous permet de soutenir les chercheurs dans le monde
entier et d'éviter le double emploi des ressources, »
d'affirmer le Dr Upton.
Le financement nécessaire pour le maintien
et la mise à jour du site a été
fourni par le PENCE dans le cadre de son dernier concours
pour la recherche sur le SRAS.
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« Notre capacité d'engager et de déployer
rapidement presque 10 % de notre financement annuel pour la
recherche illustre bien comment un réseau de chercheurs déjà
établi, comme le PENCE, peut répondre rapidement à
des urgences nationales, » de déclarer le Dr Stephen
Withers, directeur général et directeur scientifique
du réseau PENCE.
Quelques jours après l'annonce de la détermination
de la séquence du génome du virus du SRAS, les chercheurs
du PENCE avaient déjà commencé à travailler
sur des protéines clés. En moins de quatre semaines,
plusieurs projets avait été proposés, revus
par les pairs et financés. Certains de ces projets ont été
entrepris de concert avec le BC SARS Vaccine Initiative (SAVI).
Les fonds de démarrage provenant du PENCE ont permis de
réaliser d'excellents progrès dans l'identification
de candidats-médicaments promotteurs contre le SRAS –
en effet, en un peu plus d'un an, plusieurs articles ont déjà
été publiés et plusieurs autres ont été
soumis.
« La capacité de séquençage rapide
du génome complet d'agents pathogènes a modifié
le visage de la recherche axée sur la mise au point d'un
arsenal thérapeutique et diagnostique contre ces maladies.
Une fois qu'on connaît la séquence, la recherche peut
débuter immédiatement dans les laboratoires standard
qui ne disposent pas nécessairement d'installations de confinement »,
d'ajouter le Dr Withers.
Le réseau PENCE a tenu un deuxième concours de financement
de la recherche sur le SRAS au printemps 2004. Dans le cadre de
ce concours, une somme supplémentaire de 444 500 $
a été engagée pour financer des projets concluants
déjà en cours ainsi que deux projets nouveaux.
La caractérisation du virus de même que la mise au
point de traitements appropriés requièrent un effort
continu à l'échelle mondiale. Les chercheurs
du réseau PENCE et d'autres chercheurs dans le monde
entier travaillent à l'élaboration de stratégies
pour attaquer le virus sur de nombreux fronts différents.
La principale protéinase (une enzyme qui découpe
d'autres protéines) du virus du SRAS (3CLpro) joue un rôle
de premier plan dans la réplication virale en médiant
le découpage de « polyprotéines »
en unités fonctionnelles indispensables à la réplication
virale. Par conséquent, la protéinase 3CLpro représente
une excellente cible pour la mise au point d'un traitement contre
le SRAS, à l'instar des médicaments ciblant la protéinase
du VIH qui sont utilisés pour traiter le sida.
Un groupe du PENCE (Eltis, Brown, Vederas, James, Wishart) a contribué
à l'initiative de lutte contre le SRAS en employant
deux stratégies pour générer deux nouvelles
pistes (médicaments potentiels) : le criblage à haute
capacité et la conception rationnelle. Le criblage à
haute capacité a permis d'identifier plusieurs molécules
de petite taille qui inhibent spécifiquement la 3CLpro. Les
chercheurs ont diffusé les données de criblage primaire
afin qu'elles puissent être utilisées par d'autres
chercheurs, comme ceux qui identifient les relations structure activité
dans la 3CLpro ou d'autres protéinases virales.
Dans la seconde stratégie, les membres du groupe ont utilisé
leurs connaissances d'une protéinase connexe pour concevoir
de petits inhibiteurs moléculaires de la 3CLpro. Les études
de ces molécules prometteuses et des structures cristallisées
permettront de déterminer comment elles inhibent la 3CLpro
de même que si elles peuvent servir de base pour la mise au
point de traitements antiviraux novateurs.
« Nos petites molécules prometteuses alliées
à l'information structurale émergente nous placent
dans une position unique pour apporter une contribution extraordinaire
à la mise au point de traitements contre le SRAS, »
de déclarer la Dre Lindsay Eltis, une chercheuse
du PENCE à la UBC.
Un autre groupe du PENCE étudie le rôle des proprotéines
convertases (PC) dans l'infection par le virus du SRAS. Ces
enzymes de l'hôte découpent normalement des protéines
de surface spécifiques de certaines cellules et permettent
au virus de se fusionner à la membrane de l'hôte.
Les chercheurs ont récemment démontré que la
protéine S SRAS-CoV est transformée par des protéases
analogues à la PC, ce qui rend le virus infectieux, et que
l'inhibition des PC peut représenter une autre stratégie
qui serait bénéfique aux patients infectés
par le SRAS-CoV. Un inhibiteur de la PC pourrait éventuellement
être utilisé avec la vaccination ou en association
avec un traitement à base d'interféron.
Étant donné le rôle important des PC dans
la transformation de diverses glycoprotéines de surface des
virus infectieux, il faudrait mettre au point un petit inhibiteur
moléculaire des convertases car celui-ci pourrait également
être utilisé pour lutter contre d'autres agents
infectieux émergents.
Dans d'autres travaux réalisés par le laboratoire
Seidah, il a été démontré que la chloroquine,
un traitement utilisé contre le paludisme, a une activité
antivirale importante contre le SRAS-CoV dans des cellules spécialement
élaborées qui peuvent être infectées
par le SRAS-CoV. Jusqu'ici, aucun traitement efficace n'a été
signalé, de sorte que ces résultats sont très
encourageants. Des effets ont été observés
lorsque les cellules ont été prétraitées
avec le médicament ou traitées après l'exposition
au virus, ce qui donne à penser qu'il comporte à la
fois un effet prophylactique et thérapeutique. L'effet antiviral
observé peut être attribuable à une combinaison
de facteurs, dont l'élévation du pH dans les cellules
et la perturbation de divers processus liés à la protéine
virale et à son récepteur.
Dans le cadre de ces projets et des huit autres projets financés
par le réseau PENCE, des travaux de recherche fascinants
et novateurs se poursuivent sur le SRAS.
www.pence.ca
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